La sede museale, è Palazzo Varisano, un edificio costruito nel XVIII sec. sui resti di un impianto più antico cinquecentesco di cui restano ancora tracce negli ambienti del piano terreno. L'edificio è anche ricordato nelle cronache storiche poiché in esso il 13 agosto del 1863 Giuseppe Garibaldi tenne il celebre discorso concluso dalla frase "…o Roma o morte". Il museo illustra le fasi di età preistorica, classica e medievale dei siti archeologici nella provincia di Enna, ad esclusione dei territori di Centuripe, Aidone e Piazza Armerina, per i quali esistono o sono in fase di allestimento specifici musei. Le collezioni provengono da scavi effettuati dalla Soprintendenza, da acquisizioni da privati e trasferimenti dai Musei di Siracusa ed Agrigento. L'ordinamento del Museo è curato secondo un criterio topografico dei comprensori, dei siti e dei contesti di provenienza. In ciascuna sala sono esposti i reperti e, attraverso supporti didattici, sono illustrati i luoghi di rinvenimento e la storia delle ricerche.